科學家已經(jīng)證明了一種研究藥物如何對抗一種罕見的致命遺傳疾病,，Niemann-Pick C1型(NPC1)。他們發(fā)現(xiàn),，一種密切相關(guān)的化合物會激活一種酶AMPK,，從而引發(fā)一種細胞“循環(huán)”系統(tǒng)，有助于降低NPC1患者大腦和肝臟中膽固醇和其他積聚的脂肪,，這是嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標志,。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院國家推進轉(zhuǎn)化科學中心(NCATS)及其同事的科學家領(lǐng)導。

這項工作可能會導致NPC1和其他類似疾病的新一代潛在療法,，以及帕金森氏癥和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病,。科學家于2017年7月17日在Autophagy雜志上在線報道了他們的研究結(jié)果,。

“我們已經(jīng)證明,，與目前在患者臨床試驗中使用的改變用途的藥物非常相似的化合物實際上開啟了一種酶，可以啟動細胞的廢物處理系統(tǒng)以降低細胞中的膽固醇,，”共同作者Wei Zheng博士說,。 。,，科學家,，NCATS罕見和被忽視疾病治療學項目,，臨床前創(chuàng)新科。“這個過程,，稱為自噬,，是細胞用來回收垃圾的過程。該過程在NPC1和一些神經(jīng)退行性疾病中出現(xiàn)故障,，使得AMPK酶成為未來藥物的潛在目標,。“

NPC1發(fā)生在有缺陷的基因無法從細胞中去除膽固醇和其他脂質(zhì)時。脂質(zhì)在脾臟,，肝臟和大腦中積聚,，損害運動并導致言語不清，癲癇發(fā)作和癡呆,。患有NPC1的患者通常在十幾歲時死亡,，盡管這種疾病的晚發(fā)形式影響年輕人,。

一種名為2-羥丙基-β-環(huán)糊精的研究藥物正在NPC1患者的3期臨床試驗中進行測試。包括NCATS在內(nèi)的臨床前研究以及之前在患者身上進行的測試表明,，潛在的藥物可以降低患者細胞中的膽固醇和其他脂質(zhì),，延緩疾病發(fā)作并減輕某些疾病癥狀。但調(diào)查人員不確定藥物是如何起作用的,。

為了找到答案,，鄭和共同作者，NCATS的Juan Marugan博士和圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的Daniel Ory博士以及他們的同事轉(zhuǎn)向了一個類似的,，更有效的化合物命名為甲基-β-環(huán)糊精,。

在使用來自NPC1患者的細胞的幾個臨床前實驗中，研究人員確定該化合物可以與AMPK結(jié)合,，開啟其活性和自噬過程,，導致NPC1細胞中積累的膽固醇下降。當它們阻斷AMPK活性,，阻止甲基-β-環(huán)糊精開啟酶時,，NPC1細胞中的膽固醇沒有降低。此外,，研究人員發(fā)現(xiàn)其他同樣開啟AMPK的化合物在降低NPC1細胞中的膽固醇方面具有相似的作用,，這表明AMPK是設計治療NPC1患者的新藥的潛在目標。

“我們的研究結(jié)果為環(huán)糊精減少NPC1細胞中膽固醇積聚的作用機制提供了重要的新見解,，并最終恢復了平衡,，”NCATS化學基因組學中心代理主任Marugan說。

“這項工作很好地說明了翻譯的雙向性 - 當然,，基本的科學見解可以帶來新的干預,，但反過來也是如此,，”NCATS主任Christopher P. Austin醫(yī)學博士說，他也是一本出版公司,。 -作者,。“在這種情況下，我們不是在基礎科學研究的基礎上開發(fā)一種治療方法,，而是在臨床試驗中采用一種實驗性藥物,，并分析它是如何起作用的。”

NPC1是一種溶酶體貯積病,，其特征是細胞溶酶體中的膽固醇和其他脂質(zhì)過多,，這些酶是分解蛋白質(zhì)，脂肪和其他材料以進行回收的酶,。在這種疾病中,，基因突變會阻止膽固醇等脂肪從溶酶體中轉(zhuǎn)移出來，導致它們堆積起來,。在許多此類疾病中,，回收過程也會出現(xiàn)故障，可能是由于膽固醇的積累,。

“除了帕金森氏癥和阿爾茨海默病等疾病之外,，其他溶酶體貯積病中也出現(xiàn)了自噬過程中的功能障礙，”鄭說,。“了解這種藥物是如何起作用的,，可能使我們能夠開發(fā)出新一代的抗NPC1藥物，也許還有新的抗其他溶酶體儲存和神經(jīng)退行性疾病的藥物,。”